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tacrolimus Recuadro de advertencia - Neoplasias y las infecciones graves Aumento del riesgo de desarrollo de linfomas y otros tumores malignos, principalmente en la piel, debido a la inmunosupresión [véase Advertencias y precauciones (5.2)]. El aumento de la susceptibilidad a las infecciones bacterianas, víricas, fúngicas y las infecciones por protozoos, incluyendo infecciones oportunistas [véase Advertencias y Precauciones (5.3. 5.4. 5.5)]. Sólo los médicos con experiencia en terapia inmunosupresora y tratamiento de los pacientes de trasplante de órganos deben prescribir tacrolimus. Los pacientes que recibieron el fármaco deberá ser manejado en instalaciones equipadas y con personal de laboratorio adecuada y recursos médicos de apoyo. El médico responsable de la terapia de mantenimiento debe tener completa las informaciones necesarias para el seguimiento del paciente [véase Advertencias y precauciones (5.1)]. Indicaciones y uso de tacrolimus La profilaxis del rechazo de órganos en trasplante de riñón cápsulas de tacrolimus están indicados para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que reciben trasplantes de riñón alogénico. Se recomienda que las cápsulas de tacrolimus pueden usar de forma concomitante con azatioprina o micofenolato mofetil (MMF) y corticosteroides suprarrenales [véase Estudios clínicos (14.1)]. Se recomienda la monitorización terapéutica para todos los pacientes tratados con tacrolimus cápsulas [véase Dosis y Administración (2.6)]. La profilaxis del rechazo de órganos en trasplantes de hígado cápsulas de tacrolimus están indicados para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que reciben trasplantes de hígado alogénicos. Se recomienda que las cápsulas de tacrolimus usarse concomitantemente con corticosteroides suprarrenales [ver Estudios clínicos (14.2)]. Se recomienda la monitorización terapéutica para todos los pacientes tratados con tacrolimus cápsulas [véase Dosis y Administración (2.6)]. La profilaxis del rechazo de órganos en trasplante de corazón cápsulas de tacrolimus están indicados para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que reciben trasplantes de corazón alogénicos. Se recomienda que las cápsulas de tacrolimus pueden usar de forma concomitante con azatioprina o micofenolato mofetil (MMF) y corticosteroides suprarrenales [véase Estudios clínicos (14.3)]. Se recomienda la monitorización terapéutica para todos los pacientes tratados con tacrolimus cápsulas [véase Dosis y Administración (2.6)]. Limitaciones de uso cápsulas de tacrolimus no deben utilizarse simultáneamente con ciclosporina [ver Dosis y Administración (2.5)]. tacrolimús inyectable debe reservarse para pacientes que no pueden tomar cápsulas de tacrolimus por vía oral [ver Dosis y Administración (2.1) y Advertencias y precauciones (5.11)]. Uso con sirolimus no se recomienda en el hígado y el trasplante de corazón. La seguridad y la eficacia de las cápsulas de tacrolimus con sirolimus no se ha establecido en el trasplante renal [véase Advertencias y precauciones (5.12)] Tacrolimus Dosis y Administración Dosis en adultos de riñón, el hígado o el trasplante cardiaco Las recomendaciones de dosificación oral iniciales para pacientes adultos con enfermedad renal, hepática, o de corazón, junto con recomendaciones para las concentraciones valle en sangre se muestran en la Tabla 1. La dosis inicial de cápsulas de tacrolimus debería ser no antes de 6 horas administrada después del trasplante en el hígado y los pacientes con trasplante de corazón. En pacientes con trasplante renal, la dosis inicial de cápsulas de tacrolimus puede administrarse dentro de las 24 horas del trasplante, pero debe retrasarse hasta que la función renal se ha recuperado. Para la concentración sanguínea de vigilancia detalles ver Dosis y Administración (2.6). Tabla 1. Resumen de las recomendaciones de dosificación oral inicial y se observaron concentraciones valle en sangre en adultos * En un segundo ensayo más pequeño, la dosis inicial de tacrolimus fue de 0,15 a 0,2 mg / kg / día y las concentraciones de tacrolimus observados eran de 6 a 16 ng / ml durante el mes 1 a 3 y 5 a 12 ng / ml durante el mes de 4 a 12 [ ver Estudios clínicos (14.1)]. Tacrolimus inicial recomendada Cápsulas Nota: Las dosis diarias se deben administrar en dos dosis divididas, cada 12 horas Tacrolimus observada valle en las concentraciones en sangre inyección de tacrolimus dosis de inyección inicial debe ser utilizado sólo como una infusión IV continua y cuando el paciente no puede tolerar la administración oral de cápsulas de tacrolimus. inyección de tacrolimus deberá interrumpirse tan pronto como el paciente puede tolerar la administración oral de cápsulas de tacrolimus, generalmente dentro de 2 a 3 días. En un paciente que recibe una infusión IV, la primera dosis de la terapia oral se debe dar 8 a 12 horas después de interrumpir la infusión IV. Las concentraciones mínimas observadas anteriormente descritos se refieren a la administración oral de tacrolimus única; durante el seguimiento de las concentraciones de tacrolimus en los pacientes que recibieron la inyección de tacrolimus como una infusión IV continua puede tener alguna utilidad, las concentraciones observadas no representarán exposiciones comparables a los estimados por las concentraciones mínimas observadas en pacientes en tratamiento por vía oral. La dosis inicial recomendada de inyección de tacrolimus es 0,03 a 0,05 mg / kg / día en trasplantados de riñón e hígado y 0,01 mg / kg / día en el trasplante cardíaco en perfusión intravenosa continua. Los pacientes adultos deben recibir dosis en el extremo inferior del intervalo de dosificación. La terapia con corticosteroides adrenal concomitante se recomienda temprana post-trasplante. Las reacciones anafilácticas se han producido con los inyectables que contienen derivados de aceite de ricino, como la inyección Tacrolimus [véase Advertencias y precauciones (5.11)] Dosis en pacientes con trasplante hepático pediátrico Las recomendaciones de dosificación oral inicial para pacientes pediátricos con trasplante hepático, junto con recomendaciones para las concentraciones valle en sangre se muestran en la Tabla 3. Para la concentración sanguínea de vigilancia detalles ver Dosis y Administración (2.6). Si es necesario, los pacientes pediátricos pueden comenzará con una dosis IV de 0,03 a 0,05 mg / kg / día. Tabla 3. Resumen de las recomendaciones de dosificación oral inicial y Observado valle en las concentraciones en sangre en niños Tacrolimus recomendada Cápsulas Dosis Oral Inicial Nota: Las dosis diarias se deben administrar en dos dosis divididas, cada 12 horas Tacrolimus observada valle en las concentraciones en sangre pacientes trasplante hepático pediátrico sin disfunción renal o hepática preexistente han requerido y tolerado dosis más altas que los adultos para alcanzar concentraciones en sangre similares. La experiencia en pacientes renales y trasplante de corazón pediátricos es limitada. El ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal Debido a su potencial para la nefrotoxicidad, debe considerarse la posibilidad de dosificar cápsulas de tacrolimus en el extremo inferior del rango de dosis terapéutica en pacientes que han recibido un trasplante de hígado o corazón y tienen pre-existente insuficiencia renal. Nuevas reducciones de dosis por debajo del rango objetivo pueden ser requeridos. En pacientes con trasplante renal con oliguria postoperatoria, la dosis inicial de cápsulas de tacrolimus no debería aplicarse antes administrado de 6 horas y 24 horas después de un trasplante, pero puede retrasarse hasta que la función renal muestra evidencia de recuperación. Los ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática Debido a la reducción en el aclaramiento y la vida media prolongada, los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh 10) pueden requerir dosis más bajas de cápsulas de tacrolimus. se justifica la estrecha vigilancia de las concentraciones en sangre. El uso de cápsulas de tacrolimus en receptores de trasplante de hígado que sufren insuficiencia hepática después del trasplante puede estar asociada con un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal relacionada con las concentraciones de sangre entera altas de tacrolimus. Estos pacientes deben ser monitoreados de cerca y la dosis debe ser considerado. Algunas evidencias sugieren que dosis más bajas se deben utilizar en estos pacientes [véase Dosis y Administración (2.1), Uso en poblaciones específicas (8.7) y Farmacología clínica (12.3)]. Instrucciones para la administración Se recomienda que los pacientes que inician la terapia oral con cápsulas de tacrolimus si es posible. dosis inicial y se observan concentraciones de tacrolimus en valle en sangre para los adultos se muestran en la Tabla 1 y de la pediatría en la Tabla 3 [véase Dosis y Administración (2.1 2.2.)]; de sangre detalles de monitoreo concentración en pacientes con trasplante renal [véase Dosis y Administración (2.1)]. Es importante tomar cápsulas de tacrolimus constantemente todos los días, ya sea con o sin alimentos debido a la presencia y composición de los alimentos disminuyen la biodisponibilidad de cápsulas de tacrolimus [véase Farmacología Clínica (12.3)]. Los pacientes no deben comer pomelo o zumo de pomelo en combinación con las cápsulas de tacrolimus [véase Interacciones farmacológicas (7.2)]. cápsulas de tacrolimus no deben utilizarse simultáneamente con ciclosporina. cápsulas de tacrolimus o ciclosporina deben suspenderse al menos 24 horas antes de iniciar otro. En presencia de cápsulas de tacrolimus elevados o concentraciones de ciclosporina, dosificación con el otro medicamento que generalmente se debe retrasarse más. En los pacientes que no pueden tomar cápsulas de tacrolimus oral, puede iniciarse la terapia con inyección de tacrolimus como una infusión IV continua. Si la terapia IV es necesario, la conversión de IV de tacrolimus oral se recomienda tan pronto como terapia oral puede ser tolerada. Esto ocurre generalmente dentro de 2 a 3 días. En los pacientes que recibieron una infusión IV, la primera dosis de la terapia oral debe administrarse 8 a 12 horas después de suspender la infusión IV. Therapeutic Drug Monitoring El seguimiento de las concentraciones en sangre de tacrolimus en combinación con otros parámetros clínicos y de laboratorio se considera una ayuda esencial para el manejo del paciente para la evaluación del rechazo, la toxicidad, los ajustes de dosis y el cumplimiento. Las concentraciones valle en sangre observados se pueden encontrar en la Tabla 1. Factores que influyen en la frecuencia de la vigilancia incluyen pero no se limitan a la disfunción hepática o renal, la adición o la suspensión de medicamentos que podrían interaccionar y el tiempo de post-trasplante. seguimiento de la concentración en la sangre no es un sustituto para el seguimiento y biopsias de tejidos de función renal y hepática. Los datos de ensayos clínicos muestran que las concentraciones de tacrolimus en sangre total fueron más variable durante la primera semana post-trasplante. Los riesgos relativos de toxicidad y fallo de eficacia están relacionados con las concentraciones de tacrolimus valle en sangre total. Por lo tanto, se recomienda la monitorización de las concentraciones valle en sangre para ayudar en la evaluación clínica de toxicidad y fallo de eficacia. Los métodos comúnmente usados para el ensayo de tacrolimus incluyen cromatografía líquida de alta resolución con detección por espectrometría de masas en tándem (HPLC / MS / MS) e inmunoensayos. Los inmunoensayos pueden reaccionar con los metabolitos, así como el compuesto original. Por lo tanto los resultados del ensayo obtenidos con inmunoensayos pueden tener un sesgo positivo en relación con los resultados de HPLC / MS. El sesgo puede depender del ensayo y de laboratorio específico. La comparación de las concentraciones en la literatura publicada a concentraciones de pacientes utilizando los ensayos actuales debe hacerse con un conocimiento detallado de los métodos de ensayo y matrices biológicas empleadas. La sangre entera es la matriz de elección y las muestras deben recogerse en tubos que contienen el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) anti-coagulante. La heparina anticoagulante no se recomienda debido a la tendencia a formar coágulos en el almacenamiento. Las muestras que no se analizan inmediatamente deben almacenarse a temperatura ambiente o en el refrigerador y se ensayó el plazo de 7 días; consulte las instrucciones de ensayo para más detalles. Si las muestras se deben mantener ya que deben ser congelados a -20 C durante 6 meses, con una recuperación reducida observó después de 6 meses. Formas farmacéuticas y concentraciones cápsulas de tacrolimus, USP están disponibles como Oblong, cápsula dura para administración oral contiene Tacrolimus como sigue: 0,5 mg, de color amarillo claro, impresa con el cuerpo de la cápsula. 1 mg, de color blanco, impresa con el cuerpo de la cápsula. 5 mg, de color rosa, impresa con el cuerpo de la cápsula. Contraindicaciones cápsulas de tacrolimus están contraindicados en pacientes con hipersensibilidad a tacrolimus. tacrolimús inyectable está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al HCO-60 (polioxil 60 aceite de ricino hidrogenado). síntomas de hipersensibilidad reportados incluyen disnea, exantema, prurito, y síndrome de dificultad respiratoria aguda [véase Reacciones Adversas (6)]. Advertencias y precauciones Gestión de la inmunosupresión Sólo los médicos con experiencia en terapia inmunosupresora y tratamiento de los pacientes de trasplante de órganos deben usar tacrolimus. Los pacientes que recibieron el fármaco deberá ser manejado en instalaciones equipadas y con personal de laboratorio adecuada y recursos médicos de apoyo. Los médicos responsables de la terapia de mantenimiento deben tener completa las informaciones necesarias para el seguimiento del paciente [véase el recuadro de advertencia]. Linfoma y otras malignidades Los pacientes que reciben inmunosupresores, como tacrolimus, están en mayor riesgo de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, principalmente en la piel [véase el recuadro de advertencia]. El riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el uso de cualquier agente específico. Como es habitual en los pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel, la exposición a la luz solar ya la luz UV debe limitarse el uso de ropa protectora y utilizar un protector solar con un factor de protección alto. trastorno linfoproliferativo post trasplante (PTLD) ha sido reportado en los receptores de trasplantes de órganos inmunosuprimidos. La mayoría de los eventos PTLD aparecer relacionada con infección por el virus de Epstein Barr (EBV). El riesgo de PTLD parece mayor en aquellas personas que son seronegativos EBV, una población que incluye a muchos niños pequeños. Las infecciones graves Los pacientes que reciben inmunosupresores, como tacrolimus, están en mayor riesgo de desarrollar infecciones bacterianas, víricas, fúngicas y las infecciones por protozoos, incluyendo infecciones oportunistas [véase Advertencia en caja y Advertencias y precauciones (5.4. 5.5)]. Estas infecciones pueden conducir a graves, incluso fatales, los resultados. Debido al peligro de supresión excesiva del sistema inmunológico que puede aumentar la susceptibilidad a la infección, el tratamiento inmunosupresor combinación debe utilizarse con precaución. Infecciones con el virus del polioma Los pacientes que reciben inmunosupresores, como tacrolimus, están en mayor riesgo de infecciones oportunistas, incluyendo infecciones por el virus del polioma. infecciones por el virus del polioma en pacientes trasplantados pueden tener graves, ya veces fatales, los resultados. Estos incluyen la nefropatía asociada al poliomavirus (PVAN), sobre todo debido a la infección por virus BK, y asociada con el virus JC leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), que se han observado en pacientes tratados con tacrolimus [véase Reacciones Adversas (6.2)]. PVAN se asocia con resultados graves, como el deterioro de la función renal y la pérdida del injerto renal [véase Reacciones Adversas (6.2)]. La monitorización del paciente puede ayudar a detectar pacientes con riesgo de PVAN. Los casos de PML han sido reportados en pacientes tratados con tacrolimus. PML, que es a veces mortal, comúnmente se presenta con hemiparesia, apatía, confusión, deficiencias cognitivas y ataxia. Los factores de riesgo para PML incluyen el tratamiento con terapias inmunosupresoras y deterioro de la función inmune. En pacientes inmunodeprimidos, los médicos deben considerar la LMP en el diagnóstico diferencial de pacientes que informaron de síntomas neurológicos y la consulta con un neurólogo debe ser considerada como clínicamente indicado. Las reducciones en la inmunosupresión deben ser considerados para los pacientes que presenten evidencia de PVAN o LMP. Los médicos también deben considerar el riesgo de que la reducción de la inmunosupresión representa al aloinjerto funcionamiento. Citomegalovirus (CMV) Infecciones Los pacientes que reciben inmunosupresores, como tacrolimus, están en mayor riesgo de desarrollar la viremia por CMV y la enfermedad por CMV. El riesgo de enfermedad por CMV es más alta entre los receptores de trasplante seronegativos para CMV en el momento del trasplante que reciben un injerto de un donante CMV seropositivos. enfoques terapéuticos para la limitación de la enfermedad por CMV existen y deben ser proporcionados de manera rutinaria. La monitorización del paciente puede ayudar a detectar pacientes con riesgo de enfermedad por CMV. Se debería considerar la posibilidad de reducir la cantidad de inmunosupresión en los pacientes que desarrollan viremia por CMV y / o enfermedad por CMV. Nuevos casos de diabetes después del trasplante El tacrolimus se demostró que causaba nueva aparición de diabetes mellitus en los ensayos clínicos de los riñones, el hígado y el trasplante de corazón. Aparición de la diabetes después del trasplante puede ser reversible en algunos pacientes. pacientes con trasplante renal negros e hispanos tienen un mayor riesgo. Las concentraciones de glucosa en sangre deben vigilarse estrechamente en pacientes que usan tacrolimus [véase Reacciones Adversas (6.1)]. La nefrotoxicidad Tacrolimus, al igual que otros inhibidores de la calcineurina, puede causar nefrotoxicidad aguda o crónica, especialmente cuando se utiliza en altas dosis. nefrotoxicidad aguda a menudo se relaciona con la vasoconstricción de la arteriola aferente renal, se caracteriza por el aumento de la creatinina sérica, hiperpotasemia y / o una disminución en la producción de orina, y es normalmente reversible. nefrotoxicidad por anticalcineurínicos crónica se asocia con un aumento de la creatinina sérica, disminución del riñón de la vida del injerto, y los cambios histológicos característicos observados en la biopsia renal; los cambios asociados con nefrotoxicidad por anticalcineurínicos crónica suelen ser progresiva. Los pacientes con insuficiencia renal deben ser monitoreados de cerca como puede ser necesario reducir la dosis de tacrolimus. En los pacientes con elevaciones persistentes de la creatinina sérica que no responden a ajustar la dosis, debe considerarse la posibilidad de cambiar a otra terapia inmunosupresora. Basado en términos reportados reacciones adversas relacionadas a la disminución de la función renal, se informó de la nefrotoxicidad en aproximadamente el 52% de los pacientes con trasplante de riñón y en el 40% y el 36% de los pacientes de trasplante de hígado tratados con tacrolimus en los EE. UU. y ensayos aleatorios europeos, respectivamente, y en el 59% de los pacientes de trasplante de corazón en un ensayo aleatorio Europea [véase Reacciones adversas (6.1)]. Debido a la posibilidad de aditivo o sinérgico deterioro de la función renal, se debe tener cuidado cuando se administra tacrolimus con medicamentos que pueden estar asociados con la disfunción renal. Estos incluyen, pero no se limitan a, aminoglucósidos, ganciclovir, anfotericina B, cisplatino, nucleótidos inhibidores de transcriptasa inversa (por ejemplo tenofovir) e inhibidores de proteasa (por ejemplo, ritonavir, indinavir). Del mismo modo, se debe tener precaución cuando se administre con inhibidores de CYP3A4 tales como antifúngicos (por ejemplo, ketoconazol), bloqueadores de los canales de calcio (por ejemplo, diltiazem, verapamilo), y antibióticos macrólidos (por ejemplo, claritromicina, eritromicina, troleandomicina) que se traducirá en un aumento de las concentraciones de tacrolimus en sangre entera debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus [véase Interacciones farmacológicas (7.3. 7.4. 7.5. 7.6)]. neurotoxicidad Tacrolimus puede producir un espectro de neurotoxicidades, en particular cuando se utiliza en altas dosis. Los neurotoxicidad más graves incluyen síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), delirio y coma. Los pacientes tratados con tacrolimus se han reportado para desarrollar PRES. Los síntomas que indican PRES incluyen dolor de cabeza, alteración del estado mental, convulsiones, alteraciones visuales y la hipertensión. El diagnóstico se puede confirmar mediante procedimiento radiológico. Si PRES se sospecha o se diagnostica, el control de la presión arterial debe ser mantenida y se recomienda una reducción inmediata de la inmunosupresión. Este síndrome se caracteriza por la reversión de los síntomas tras la reducción o interrupción de la inmunosupresión. Coma y delirio, en ausencia de PRES, también se han asociado con altas concentraciones plasmáticas de tacrolimus. Convulsiones han ocurrido en pacientes adultos y pediátricos que reciben tacrolimus [véase Reacciones Adversas (6.1)]. neurotoxicidad menos graves, incluyen temblores, parestesias, dolor de cabeza, y otros cambios en la función motora, el estado mental y la función sensorial [véase Reacciones Adversas (6.1)]. Tremor y dolor de cabeza se han asociado con las concentraciones de sangre total altos de tacrolimus y pueden responder a la dosis más baja. La hiperpotasemia La hiperpotasemia se ha reportado con el uso de tacrolimus. los niveles séricos de potasio deben ser controlados. La consideración cuidadosa se debe dar antes de su uso de otros agentes también asociados con hiperpotasemia (por ejemplo, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina) durante el tratamiento con tacrolimus [ver Reacciones adversas (6.1)]. Hipertensión La hipertensión es un efecto adverso común de la terapia con tacrolimus y puede requerir tratamiento antihipertensivo [véase Reacciones Adversas (6.1)]. El control de la presión arterial se puede lograr con cualquiera de los agentes antihipertensivos comunes, a pesar de una cuidadosa consideración debe darse antes de su uso de agentes antihipertensivos asociados con hiperpotasemia (por ejemplo, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina) [véase Advertencias y Precauciones (5.9)]. agentes bloqueadores pueden aumentar las concentraciones de tacrolimus en sangre y por lo tanto requieren reducción de la dosis de tacrolimus los canales de calcio [véase Interacciones farmacológicas (7.5)]. Las reacciones anafilácticas con tacrolimus Inyección Las reacciones anafilácticas se han producido con los inyectables que contienen derivados de aceite de ricino, como tacrolimus, en un pequeño porcentaje de pacientes (0,6%). La causa exacta de estas reacciones no se conoce. tacrolimús inyectable debe reservarse para pacientes que no pueden tomar cápsulas de tacrolimus [ver Indicaciones y uso (1.4)]. Los pacientes que recibieron la inyección de tacrolimus deben estar bajo observación continua durante al menos los primeros 30 minutos después del inicio de la infusión y posteriormente a intervalos frecuentes. Si se presentan signos o síntomas de la anafilaxia, la perfusión debe interrumpirse. Una solución acuosa de epinefrina debe estar disponible en la cabecera del paciente, así como una fuente de oxígeno. El uso con Sirolimus La seguridad y eficacia de tacrolimus con sirolimus no ha sido establecida en pacientes con trasplante renal. El uso de sirolimus con tacrolimus en estudios de pacientes con trasplante de hígado de novo se asoció con un exceso de mortalidad, pérdida del injerto, y trombosis de la arteria hepática (HAT) y no se recomienda [ver Indicaciones y uso (1.4)]. El uso de sirolimus (2 mg por día) con tacrolimus en pacientes con trasplante de corazón en un ensayo estadounidense se asoció con un mayor riesgo de deterioro de la función renal, complicaciones de la cicatrización, y la diabetes postrasplante mellitus insulino-dependiente, y no se recomienda [ver clínica estudios (14.3)]. Uso con inhibidores e inductores del CYP3A4 Cuando se coadministra tacrolimus con fuertes del CYP3A4 inhibidores (por ejemplo, telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina) e inductores fuertes (por ejemplo, rifampicina, rifabutina) ajustes en el régimen de dosis de tacrolimus y la monitorización frecuente subsiguiente de las concentraciones de tacrolimus valle en sangre y se recomiendan tacrolimus reacciones adversas asociadas [ver Interacciones farmacológicas (7)]. La prolongación del intervalo QT Tacrolimus puede prolongar el intervalo QT / QTc y puede causar torsade de pointes. Evitar tacrolimus en pacientes con síndrome de QT largo congénito. En los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias, que toman ciertos medicamentos antiarrítmicos u otros medicamentos que induzcan prolongación de QT, y aquellos con alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia, considerar la obtención de electrocardiogramas y seguimiento de electrolitos (magnesio, potasio, calcio ) periódicamente durante el tratamiento. Cuando se coadministra con tacrolimus otros sustratos y / o inhibidores de CYP3A4, que también tienen el potencial de prolongar el intervalo QT, una reducción en la dosis de tacrolimus, un control frecuente de las concentraciones de tacrolimus en sangre entera, y el seguimiento de prolongación del intervalo QT se recomienda. El uso de tacrolimus con amiodarona ha informado que aumente las concentraciones de tacrolimus en sangre total con o sin prolongación del intervalo QT concomitante [ver Interacciones farmacológicas (7)]. hipertrofia miocárdica La hipertrofia miocárdica se ha descrito en lactantes, niños y adultos, especialmente aquellos con concentraciones valle de tacrolimus alta, y por lo general se manifiesta por un aumento concéntricos ecocardiográficamente demostrado en la pared posterior del ventrículo izquierdo y el grosor del tabique interventricular. Esta condición aparece reversible en la mayoría de los casos siguientes reducción de la dosis o interrupción de la terapia. En los pacientes que desarrollan insuficiencia renal o manifestaciones clínicas de la disfunción ventricular mientras recibe tratamiento con tacrolimus, la evaluación ecocardiográfica debe ser considerado. Si se diagnostica una hipertrofia miocárdica, reducción de la dosis o la interrupción del tacrolimus deben ser considerados [véase Reacciones Adversas (6.2)]. vacunas El uso de vacunas vivas debe evitarse durante el tratamiento con tacrolimus; ejemplos incluyen (sin limitarse a) los siguientes: la gripe intranasal, sarampión, paperas, rubéola, polio oral, BCG, fiebre amarilla, varicela, fiebre tifoidea y vacunas Ty21a. Aplasia eritrocítica pura Los casos de aplasia pura de células rojas (APCR) han sido reportados en pacientes tratados con tacrolimus. Un mecanismo para PRCA inducida por Tacrolimus no ha sido dilucidado. Todos los pacientes informaron de factores de riesgo de AEP, como la infección por parvovirus B19, enfermedad subyacente, o medicaciones concomitantes asociados con esta metodología. Si se diagnostica PRCA, la suspensión de tacrolimus debe considerarse [véase Reacciones Adversas (6.2)]. Perforación gastrointestinal La perforación gastrointestinal se ha informado en pacientes tratados con tacrolimus; todos los casos reportados fueron considerados como una complicación de la cirugía de trasplante o acompañado por una infección, divertículo, o neoplasia maligna. A medida que la perforación gastrointestinal puede ser grave o potencialmente mortal, el tratamiento médico / quirúrgico adecuado debería efectuarse sin demora [véase Reacciones Adversas (6.1)]. Reacciones adversas Las siguientes reacciones serias y adversas a medicamentos importantes se discuten en mayor detalle en otras secciones de etiquetado: Estudios clínicos Experiencia Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Además, los ensayos clínicos no fueron diseñados para establecer diferencias comparativas en grupos de estudio con respecto a las reacciones adversas se analizan a continuación. La incidencia de reacciones adversas se determinó en tres ensayos aleatorizados con trasplante renal. Uno de los ensayos utilizaron azatioprina (AZA) y corticosteroides y dos de los ensayos utilizados micofenolato mofetil (MMF) y la asociación de corticoides para la inmunosupresión de mantenimiento. inmunosupresión basada en tacrolimus en combinación con azatioprina y corticosteroides después de un trasplante de riñón se evaluó en un ensayo donde 205 pacientes recibieron inmunosupresión basada en tacrolimus y 207 pacientes recibieron inmunosupresión basada en ciclosporina. La población del estudio tenían una edad media de 43 años (mean12 años en el brazo ciclosporina), la distribución fue de 61% hombres, y la composición era blanca (58%), Negro (25%), hispanos (12%) y Otros (5 %). La información post-trasplante de 12 meses a partir de este ensayo se presenta a continuación. Las reacciones adversas más comunes (30%) observados en pacientes con trasplante renal tratados con tacrolimus son: infección, temblores, hipertensión arterial, la función renal anormal, estreñimiento, diarrea, dolor de cabeza, dolor abdominal, insomnio, náuseas, hipomagnesemia, infección del tracto urinario, hipofosfatemia, edema periférico, astenia, dolor, hiperlipidemia, hiperkalemia y anemia. Las reacciones adversas que se produjeron en el 15% de los pacientes con trasplante renal tratados con tacrolimus en combinación con azatioprina se presentan a continuación: Tabla 4. Trasplante de riñón: Las reacciones adversas que se presentaron en el 15% de los pacientes tratados con tacrolimus en conjunción con azatioprina (AZA) Se realizaron dos ensayos para la inmunosupresión basada en tacrolimus en combinación con MMF y corticosteroides. En el ensayo no estadounidense (Estudio 1), la incidencia de reacciones adversas se basó en 1195 pacientes con trasplante renal que recibieron Tacrolimus (Grupo C, n = 403), o uno de los dos ciclosporina (CsA) regímenes (grupo A, n = 384 y el grupo B, n = 408) en combinación con MMF y corticosteroides; todos los pacientes, excepto los que están en uno de los dos grupos de ciclosporina, también recibieron inducción con daclizumab. La población del estudio tenían una edad media de 46 años (rango 17 y 76), la distribución fue de 65% hombres, y la composición fue de 93% caucásicos. La información post-trasplante de 12 meses a partir de este ensayo se presenta a continuación. Las reacciones adversas que se produjeron en el 10% de los pacientes con trasplante renal tratados con tacrolimus en combinación con MMF en el Estudio 1 [Nota: Este ensayo se llevó a cabo en su totalidad fuera de los Estados Unidos. Tales ensayos a menudo reportan una menor incidencia de reacciones adversas en comparación con los ensayos de Estados Unidos] se presentan a continuación: Tabla 5. Trasplante de riñón: Las reacciones adversas que se presentaron en el 10% de los pacientes tratados con tacrolimus en conjunción con MMF (Estudio 1) Clave: Grupo A = CsA / MMF / CS, B = CsA / MMF / CS / daclizumab, C = Tac / MMF / CS / daclizumab CsA = ciclosporina, CS = corticosteroides, Tac = tacrolimus, micofenolato mofetil MMF = Tacrolimus (Grupo C) La ciclosporina (Grupo A) La ciclosporina (Grupo B) Infección del tracto urinario En el ensayo de los Estados Unidos (Estudio 2) con la inmunosupresión basada en Tacrolimus en conjunción con MMF y corticosteroides, 424 pacientes de trasplante de riñón recibido Tacrolimus (n = 212) o ciclosporina (n = 212) en combinación con MMF 1 gramo dos veces al día, la inducción basiliximab, y corticosteroides. La población del estudio tenía una edad media de 48 años (límites del 17 a 77), la distribución fue del 63% hombres, y la composición era blanco (74%), Negro (20%), Asia (3%) y otros (3% ). La información post-trasplante de 12 meses a partir de este ensayo se presenta a continuación. Las reacciones adversas que se produjeron en el 15% de los pacientes con trasplante renal tratados con tacrolimus en combinación con MMF en el estudio 2 se presentan a continuación: Tabla 6. Trasplante de riñón: Las reacciones adversas que se presentaron en el 15% de los pacientes tratados con tacrolimus en conjunción con MMF (Estudio 2) Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos Complicación del sitio de la incisión Trastornos metabólicos y nutricionales Trastornos del Sistema Nervioso La sangre y del sistema linfático Infección del tracto urinario La creatinina en sangre, elevación reacciones adversas observadas con menor frecuencia, tanto en pacientes con trasplante de hígado y riñón de trasplante se describen en la subsección Con menos frecuencia reacciones adversas. Hubo dos ensayos aleatorizados comparativos de trasplante hepático. En el ensayo de EE. UU., 263 pacientes adultos y pediátricos recibieron tacrolimus y esteroides y 266 pacientes recibieron tratamiento inmunosupresor basado en ciclosporina (CsA / AZA). La población del estudio tenían una edad media de 44 años (intervalo de 0,4 a 70), la distribución fue de 52% hombres, y la composición era blanco (78%), Negro (5%), Asia (2%), hispanos (13% ) y Otros (2%). En el ensayo europeo, 270 pacientes recibieron tacrolimus y esteroides y 275 pacientes recibieron CsA / AZA. La población del estudio tenían una edad media de 46 años (rango de 15 a 68), la distribución fue de 59% hombres, y la composición era blanca (95,4%), Negro (1%), Asia (2%) y Otros (2% ). La proporción de pacientes que informaron más de un evento adverso fue del 15% en pacientes tratados con tacrolimus (resultados de los ensayos combinados) se presentan a continuación para los dos ensayos controlados en trasplante de hígado. Las reacciones adversas más comunes (40%) observados en pacientes con trasplante hepático tratados con tacrolimus son: temblor, dolor de cabeza, diarrea, hipertensión, náuseas, función renal anormal, dolor abdominal, insomnio, parestesia, anemia, dolor, fiebre, astenia, hiperpotasemia, hipomagnesemia, y la hiperglucemia. Todos ellos se producen con la administración oral y IV de tacrolimus y algunos pueden responder a una reducción en la dosificación (por ejemplo, temblor, cefalea, parestesia, hipertensión). La diarrea se asocia a veces con otros problemas gastrointestinales tales como náuseas y vómitos. Tabla 7. El trasplante de hígado: Las reacciones adversas que se presentaron en el 15% de los pacientes tratados con tacrolimus reacciones adversas observadas con menor frecuencia, tanto en pacientes con trasplante de hígado y riñón de trasplante se describen en la subsección Con menos frecuencia reacciones adversas. Se determinó la incidencia de reacciones adversas sobre la base de dos ensayos en el trasplante cardíaco ortotópico primaria. En un ensayo llevado a cabo en Europa, 314 pacientes recibieron un régimen de inducción de anticuerpos, los corticosteroides y azatioprina (AZA) en combinación con tacrolimus (n = 157) o ciclosporina (n = 157) durante 18 meses. La población del estudio tenía una edad media de 51 años (rango 18 a 65 años), la distribución fue de 82% hombres, y la composición era blanco (96%), Negro (3%) y otros (1%). Las reacciones adversas más comunes (15%) observados en pacientes con trasplante de corazón tratados con tacrolimus son: alteración de la función renal, la hipertensión, la diabetes mellitus, la infección por CMV, temblor, hiperglucemia, leucopenia, infecciones, anemia, bronquitis, derrame pericárdico, la infección del tracto urinario y hiperlipemia. Reacciones adversas en pacientes con trasplante de corazón en el ensayo europeo se presentan a continuación: Tabla 8. Trasplante de Corazón: Las reacciones adversas que se presentaron en el 15% de los pacientes tratados con tacrolimus en conjunción con azatioprina (AZA) Cuerpo como un todo Trastornos metabólicos y nutricionales Sistema hemático y linfático Función renal anormal Infección del tracto urinario En el ensayo europeo, las concentraciones de ciclosporina mínimas estaban por encima del rango objetivo predefinido (es decir, de 100 a 200 ng / ml) en el día 122 y más allá en el 32 al 68% de los pacientes en el brazo de tratamiento con ciclosporina, mientras que las concentraciones valle de tacrolimus estaban dentro del rango de ataque predefinida (es decir, 5 a 15 ng / ml) en el 74 al 86% de los pacientes en el brazo de tratamiento con tacrolimus. En un ensayo de Estados Unidos, la incidencia de reacciones adversas se basó en los pacientes de trasplante 331 del corazón que recibieron corticosteroides y Tacrolimus en combinación con sirolimus (n = 109), Tacrolimus en combinación con MMF (n = 107) o la ciclosporina modificados en combinación con MMF ( n = 115) durante 1 año. La población del estudio tenían una edad media de 53 años (rango 18 a 75 años), la distribución fue de 78% hombres, y la composición era blanco (83%), Negro (13%) y otros (4%). Sólo reacciones adversos emergentes del tratamiento específicos seleccionados se recogieron en el ensayo trasplante de corazón EE. UU.. Esas reacciones que fueron reportados a un ritmo de 15% o mayor en los pacientes tratados con tacrolimus y MMF incluyen los siguientes: reacciones ningún objetivo adversos (99%), hipertensión (89%), hiperglucemia que requiere terapia hipoglucemiante (70%), hipertrigliceridemia ( 65%), anemia (hemoglobina 75.000 células / mCL (19%), y otras infecciones oportunistas (15%). Otras reacciones adversas derivadas del tratamiento específicas en los pacientes tratados con tacrolimus se produjeron a una tasa de menos del 15%, e incluyen los siguientes: características cushingoides, problemas de cicatrización de la herida, hiperpotasemia, la infección por cándida, y la infección por CMV / síndrome. Nuevos casos de diabetes después del trasplante Nueva aparición de la diabetes después del trasplante (NODAT) se define como un compuesto de glucosa plasmática en ayunas de 30 días o el uso hipoglucemiante oral. En un ensayo en pacientes con trasplante renal (Estudio 2), NODAT se observó en el 75% en el tratados con tacrolimus y 61% en los pacientes-Neoral tratados sin historia previa al trasplante de la diabetes mellitus (Tabla 9) [véase Estudios clínicos (14.1 )]. Tabla 9. Incidencia de la nueva aparición de la diabetes después del trasplante a 1 año en receptores de trasplante renal en un ensayo de fase 3 (Estudio 2) En los primeros ensayos de tacrolimus, Post-Transplante de Diabetes Mellitus (DMPT) se evaluó con un criterio más limitados de los pacientes sin historia previa de diabetes insulino-dependiente mellitus o diabetes no insulino dependiente mellitus. Los datos se presentan en las Tablas 10 a 13. DMPT se informó en el 20% de tacrolimus / azatioprina (AZA) tratados con pacientes con trasplante renal sin historia previa al trasplante de la diabetes mellitus en un ensayo de fase 3 (Tabla 10). El tiempo medio de aparición de DMPT fue de 68 días. dependencia de la insulina era reversible en el 15% de estos pacientes PTDM a un año y en el 50% a los 2 años posteriores al trasplante. pacientes con trasplante renal negros e hispanos estaban en un mayor riesgo de desarrollo de DMPT (Tabla 11). Tabla 10. Incidencia de Post-Transplante de Diabetes Mellitus y uso de insulina a los 2 años en receptores de trasplante renal en un ensayo de fase 3 utilizando azatioprina (AZA) * El uso de la insulina durante 30 o más días consecutivos, con 5 brecha de día, sin una historia previa de diabetes insulino-dependiente mellitus o diabetes no insulino dependiente mellitus. Los pacientes sin historia previa al trasplante de la diabetes mellitus Nueva PTDM inicio *. 1er año Aún dependiente de la insulina a un año en los pacientes sin historia previa de diabetes Nueva aparición PTDM * 1 año después Los pacientes con DMPT * a los 2 años Tabla 11. Desarrollo de Post-Transplante de Diabetes Mellitus por raza o etnia y por grupo de tratamiento durante el primer año después del trasplante de riñón en un ensayo de fase 3 * El uso de la insulina durante 30 o más días consecutivos, con 5 brecha de día, sin una historia previa de diabetes insulino-dependiente mellitus o diabetes no insulino dependiente mellitus. Los pacientes que desarrollaron DMPT * PTDM dependiente de la insulina se informó en el 18% y el 11% de los pacientes con trasplante hepático tratados con tacrolimus y fue reversible en el 45% y el 31% de estos pacientes a 1 año después del trasplante, en los ensayos aleatorios Estados Unidos y Europa, respectivamente, (Tabla 12). La hiperglucemia se asocia con el uso de tacrolimus en el 47% y el 33% de los receptores de trasplante de hígado en los EE. UU. y ensayos aleatorios europeos, respectivamente, y puede requerir tratamiento [véase Reacciones Adversas (6.1)]. Tabla 12. Incidencia de Post-Transplante de Diabetes Mellitus y uso de insulina a 1 año en receptores de trasplante hepático * El uso de la insulina durante 30 o más días consecutivos, con Los pacientes todavía en la insulina a 1 año PTDM dependiente de la insulina se informó en el 13% y el 22% de los pacientes con trasplante de corazón tratados con tacrolimus que reciben micofenolato mofetil (MMF) o azatioprina (AZA) y fue reversible en el 30% y el 17% de estos pacientes a un año después del trasplante, en los ensayos aleatorios Estados Unidos y Europa, respectivamente (Tabla 13). Tabla 13. Incidencia de Post-Transplante de Diabetes Mellitus y uso de insulina a 1 año en receptores de trasplante de corazón sueños anormales, agitación, amnesia, ansiedad, confusión, convulsiones, llanto, depresión, estado de ánimo elevado, labilidad emocional, encefalopatía, accidente cerebrovascular hemorrágico, alucinaciones, hipertonía, descoordinación, monoparesia, mioclono, compresión nerviosa, nerviosismo, neuralgia, neuropatía, parálisis flácida, habilidades psicomotoras deteriorado, psicosis, tetraparesia, somnolencia, trastornos del pensamiento, vértigo, alteración de la escritura visión anormal, ambliopía, dolor de oído, otitis media, el tinnitus ECG anormal, angina de pecho, arritmia, fibrilación auricular, aleteo auricular, bradicardia, fibrilación cardiaca, insuficiencia cardiopulmonar, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardíaca congestiva, tromboflebitis profunda, ecocardiograma anormal, electrocardiograma QRS, la insuficiencia cardíaca, la frecuencia compleja anormal, electrocardiograma segmento ST anormal del corazón disminuido, hemorragia, hipotensión, trastorno vascular periférico, flebitis, hipotensión postural, síncope, taquicardia, la trombosis, la vasodilatación albuminuria, nefropatía BK, espasmos de la vejiga, cistitis, disuria, hematuria, hidronefrosis, insuficiencia renal, necrosis tubular renal, nicturia, piuria, nefropatía tóxica, incontinencia de urgencia, frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, retención urinaria, vaginitis Acidosis, aumento de fosfatasa alcalina, alcalosis, ALT (SGPT) aumentó, AST (SGOT) aumentó, bicarbonato disminuyó, bilirrubinemia, deshidratación, aumento de la GGT, gota, cicatrización anormal, hipercalcemia, la hipercolesterolemia, la hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipervolemia, hipocalcemia, hipoglucemia, hiponatremia , hipoproteinemia, aumento de la deshidrogenasa láctica, aumento de peso trastorno de la coagulación, equimosis, hematocrito aumentó, hemoglobina anormal, anemia hipocrómica, leucocitosis, policitemia, la protrombina disminuye, disminuye el hierro sérico Artralgia, calambres, espasmo generalizado, trastorno de la articulación, calambres en las piernas, mialgia, miastenia, la osteoporosis Asma, enfisema, hipo, trastorno pulmonar, la función pulmonar disminuida, faringitis, neumonía, neumotórax, edema pulmonar, trastorno respiratorio, rinitis, sinusitis, alteración de la voz Acné, alopecia, dermatitis exfoliativa, dermatitis por hongos, herpes simple, herpes zoster, hirsutismo, piel neoplasia benigna, decoloración de la piel, trastornos de la piel, úlcera de la piel, sudoración Reacciones adversas posteriores a la comercialización Otras reacciones incluyen: Los casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), a veces mortal; cuadriplejia, trastorno del habla, síncope síndrome agudo de dificultad respiratoria, enfermedad pulmonar intersticial, infiltración pulmonar, dificultad respiratoria, insuficiencia respiratoria insuficiencia renal aguda, cistitis hemorrágica, síndrome hemolítico-urémico, alteraciones de la micción Interacciones con la drogas Productos ácido micofenólico Jugo de uva Inhibidores de la proteasa Agentes antifúngicos Bloqueadores de los canales de calcio antibacterianos antimicobacterianos anticonvulsivos Supresores de ácido gástrico / neutralizadores Otros USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS El embarazo Las madres lactantes uso pediátrico Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes. En general, la dosis para un paciente anciano debe ser cauteloso, que suele comenzar en el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia con medicamentos. La sobredosis Tacrolimus tiene una fórmula empírica de C 44 H 69 NO 12 H 2 O y un peso fórmula de 822,03. Mecanismo de acción Este efecto puede evitar la desfosforilación y translocación del factor nuclear de células T activadas (NF-AT), un componente nuclear pensado para iniciar la transcripción de genes para la formación de linfocinas (tales como la interleuquina-2, interferón gamma). El resultado neto es la inhibición de la activación de los linfocitos T (es decir, la inmunosupresión). farmacocinética actividad Tacrolimus se debe principalmente a la droga madre. En 25 pacientes con trasplante de corazón más de un intervalo de concentración de 2-24 ng / ml, el coeficiente de correlación fue 0,89 después de una dosis oral de 0,075 o 0,15 mg / kg / día en el estado estacionario. Tmáx se alargó 5 veces. Una comida rica en hidratos de carbono (668 kcal, 85% de hidratos de carbono) disminuyó el AUC y Cmáx media en un 28% y 65%, respectivamente. Cuando se administra 1,5 horas después de la comida, la media de C max se redujo 63%, y la media de AUC se redujo 39%, con relación a la condición de ayuno. Tacrolimus se une principalmente a la albúmina y la glicoproteína alfa-1-ácido, y tiene un alto nivel de asociación con los eritrocitos. La desmetilación y la hidroxilación fueron identificados como los principales mecanismos de biotransformación in vitro. En el hombre, menos del 1% de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina. Toxicología no clínica todos los pacientes, excepto los que están en uno de los dos grupos de ciclosporina, también recibieron inducción con daclizumab. El trasplante de hígado Almacenar al 25F). Información para asesorar al paciente Administración La hiperpotasemia Interacciones con la drogas INFORMACIÓN DEL PACIENTE Es posible que haya nueva información. Aumento del riesgo de infección. Llame a su médico de inmediato si usted tiene síntomas de una infección como: fiebre dolores musculares el plan para recibir vacunas vivas si está embarazada o planea quedar embarazada. Hable con su médico si está embarazada o planea quedar embarazada. En período de lactancia o un plan para amamantar. Usted no debe hacer ambas cosas. Informe a su médico sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos con y sin receta, vitaminas y suplementos de hierbas. Especialmente informe a su médico si está tomando: Mantenga una lista de sus medicamentos y se muestran con su médico y farmacéutico cuando reciba un nuevo medicamento. sarampión rubéola poliomielitis por vía oral BCG (vacuna contra la tuberculosis) varicela (varicela) Evitar la exposición a la luz solar ya la luz UV, tales como máquinas de bronceado. Use ropa protectora y use protector solar. Ver Llame a su médico de inmediato si usted tiene: micción frecuente somnolencia pérdida de apetito con olor a fruta respiración náuseas, vómitos, dolor de estómago coma temblores musculares entumecimiento y hormigueo dolor de cabeza convulsiones falta de aliento sentirse mareado estar mareado infección temblores (sacudidas del cuerpo) problemas de riñon estreñimiento Diarrea dolor de cabeza dolor de estómago náusea niveles bajos de fosfato en la sangre hinchazón de las manos, los tobillos o las piernas debilidad dolor altos niveles de grasa en la sangre altos niveles de potasio en la sangre agitación de los temblores corporales dolor de cabeza Diarrea náusea problemas de riñon dolor de estómago dolor fiebre debilidad bajos niveles de magnesio en la sangre problemas de riñon Para obtener más información, consulte a su médico o farmacéutico. Llame a su médico para consejo médico sobre efectos secundarios. Puede reportar efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088. Los medicamentos se prescriben a veces para fines distintos a los que están incluidos en un folleto de información del paciente. Si desea más información, hable con su médico. Esta información para el paciente ha sido aprobado por la Food and Drug Administration de EE. UU..
